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Nature:微生物群落研究未來走勢


發布時間:2014年09月05日
       在電子顯微鏡下顯示的人體排泄物細菌。
       科學史上不乏令人興奮的重大發現,但是在將這些發現應用到醫藥領域之前,必須經過數年的謹慎觀察。
       科學家一直在探究人體內的微生物群落對健康和疾病的影響,現在該領域的研究正在從一知半解向全面、普適化方向發展。過去5年來,研究者的主攻方向是寄居在人體中的微生物對多種疾病的影響,例如糖尿病、癌癥及自閉癥。
       隨著研究的推進,公眾對微生物菌落的熱情也在升溫,《紐約時報》就曾以“我們是細菌”為標題予以宣傳。一些科學家斷定:抗生素會使得寄居在人體中的微生物大量死亡,進而可能導致人類死亡。科研公司針對排泄物樣本進行分析,鑒別其中的微生物物種,為客戶提供具有啟發性的信息。不過,不同科研公司針對同一份樣本的分析結果卻大相徑庭。研究者提出,關注度更高的糞便移植療法可以治療糖尿病和老年癡呆癥等疾病。網絡上的討論也愈演愈烈,但是研究者必須告誡患者不要擅自嘗試這些尚處于試驗階段的治療方法。
       微生物菌落研究本身的風險在其優勢面前不值一提。美國加州大學戴維斯分校微生物學家Jonathan Eisen因推動微生物菌落研究而獲獎,他認為值得研究的微生物物種數不勝數。
       之前的研究一直蹣跚前進,直到科技的發展使得研究者能夠探究蛋白質、代謝物、基因變異以及一些特殊的基因活動,這些基因活動能夠在分子狀態和人體健康狀況之間建立一座橋梁。但研究者艱辛的科研努力在早期階段受到了打擊,大多數研究者推斷的聯系要么是不存在的,要么就是比想象中復雜得多。
       科學史上不乏令人興奮的重大發現,但是在將這些發現應用到醫藥領域之前,必須經過數年的謹慎觀察。此外,對微生物菌落的熱忱已經不再局限在科研領域,媒體、科研資助機構和公眾都對此事十分關心。正因為此,蓬勃發展的微生物菌落研究需要設立標準,對研究者給予指導。
關鍵問題
       《自然》雜志日前撰文,探討了所有開展或評估微生物菌落項目的研究者應當仔細思考的5個問題。
1.實驗能否鑒定微生物菌落之間的區別?
       研究者能夠通過分類的方法描述不同的微生物菌落,例如品種和基因。但是,絕大多數的分類工作都是分析微生物的16SrRNA(RNA的一個亞基),這種RNA是一種古老的基因,可變化性極低,因此具有很高的辨識性。但基于這種基因的分析只能給研究者一個大概的范圍,例如與肥胖有關的微生物菌落被分為不同的類別,其中含有多種微生物種類。如果將同樣的評判標準應用到動物界,那么一個裝有100只鳥和25只蝸牛的籠子與一個裝有8條魚和2只烏賊的魚缸是一回事,因為籠子和魚缸中脊椎動物和軟體動物的比例都是4:1。然而即便是同一個微生物物種,種群之間的基因區別也很大。
       現代科技使得研究者能夠更好地區分不同的微生物物種,人們可以在一份樣本中同時研究多種基因,這使得繪制描述生物化學反應的“代謝網絡圖”成為可能。通過此類分析,研究者能夠鑒定基因的組成以及這些基因組合在一起對人體健康狀況的影響。但是,想要弄清個別基因對人體健康狀況的影響是一件很困難的事,除非研究者能夠弄清微生物菌落中每一個物種的特征。
       以單獨的細菌種類為例,研究者已經證明:通過接種疫苗,30%已知的肺炎球菌已經被徹底消滅。但這有一個前提條件,即研究者很清楚要對付的是哪種基因,并通過疫苗實現目的。而如果研究者不知道要針對哪種微生物,那么他們就很難將相互聯系密切且共同發揮作用的不同微生物區別開,也不能從中提取出重要的微生物物種。此外,基因組既含有對研究有用的線索也含有可能誤導研究的信息,例如“假設蛋白質”以及那些研究者目前無法理解的基因,不過他們卻可以利用這些信息分別不同代謝網絡的功能。
       人們需要從多種共同作用的基因中找到單獨測序的方法。研究者必須牢記一點:表面上看極為相似的東西實際上可能具備完全不同的作用機理。
2.實驗結果揭示的是一種因果聯系還是一種相關性?
       當特定的微生物菌落被證明與某種疾病有關時,另一個問題就會浮現:這種聯系是因果聯系還是相關性。有時,一種被認為與特定疾病有關的細菌實際上只是“局外人”。
       一篇于2012年發表的論文將生活在敬老院的老人體內的微生物菌落與社區老人體內的微生物菌落相對比,發現兩者的構成極為不同,而且與身體虛弱關聯很大。研究者在考慮了諸多有關因素之后提出,微生物菌落與老人虛弱無力之間存在因果聯系,即飲食結構會改變體內的微生物菌落構成,進而對身體健康造成影響。這種解釋雖然與數據相吻合,但卻無法反過來推測:身體健康狀況的改變能否對體內微生物菌落的構成造成影響,研究者沒有探究這一點。實際上,身體虛弱的人的免疫系統可能較弱,且消化能力可能也存在問題,這些因素能改變微生物菌落的構成,這篇論文的問題很具有代表性。
3.微生物菌落的作用機理是什么?
       科學家都明白一個道理,相關性不代表一種因果關系,但如果兩樣事物是相互關聯的,那么至少具有一定的因果關系,只是不知道這種因果聯系的程度有多高。所以,研究者必須通過實驗將微生物菌落的作用機理梳理出來。
       在過去3到4年里,微生物菌落研究已經從之前的一口氣鑒別許多無法培育的微生物發展到了解特定微生物的特殊屬性。現在,研究者可以設計實驗精確確定某一微生物菌落內各個部分的功能,例如可以通過打亂原有的微生物菌落,從中提取特定細菌,或通過細胞培養芯片模擬整個器官的運動和機理,從而精確研究特定微生物菌落的作用機理。如果研究者希望弄清微生物菌落是否能夠影響人體健康及其作用機理,簡化研究方法是必不可少的。
4.實驗室的結果能否反映現實問題?
       即便微生物菌落在實驗中獲得了一定進展,但這并不意味著此類科研結果就能夠適用到人類身上。
       許多研究已經發現了腸道菌群與肥胖的關系,一些研究證明腸道菌群與體重的增加存在相互聯系。為了確認這種聯系屬于因果聯系還是相關性,研究從人類雙胞胎身上(一胖一瘦)提取了腸道菌落樣本,并將這些樣本植入老鼠體內。研究發現:原先肥胖的老鼠在植入從瘦者身上提取的腸道菌落樣本之后,體重開始下降,但前提條件是該老鼠的飲食中沒有高脂肪食物,而如果單單控制老鼠的飲食則沒有減肥效果。盡管對照實驗表明微生物菌落對人類健康有重大影響,但實驗也有弊端:在此次飲食實驗中,微生物菌落必須與其他因素結合在一起才能發揮作用。
       微生物菌落研究通常依賴于實驗室條件下不攜帶任何細菌的老鼠,這些老鼠能夠讓研究者很好地研究特定細菌的作用。但它們卻不能反映老鼠在自然界的真實情況,而且由于身上不攜帶任何微生物菌落,這些老鼠的身體狀況通常很差。因此,在這種條件下得出的實驗結果可能無法適用在攜帶大量微生物菌落的野生老鼠身上。此外,老鼠和人類身上的微生物菌落存在差異,因此實驗結果可能不具有普適性。
5.結果有沒有其他的解釋?
       雖然人們非常有理由相信,細菌對身體健康有舉足輕重的影響,但還有許多其他因素也對身體健康非常重要,例如早先實驗中已經證明的飲食結構。當某一項研究將某種特定微生物菌落與一種疾病聯系在一起時,研究者應當反復思考和對比——還有沒有其他因素也與該疾病有關。
       必須指出的是,對微生物菌落研究的熱枕有一定危險性,因為個人可能在認識不足的情況下作出錯誤的決定,而科研單位也必須不斷開發最新的實驗手段驗證假設的正確性,并對研究結果予以評估。科研資助機構必須首先確保不會受到大環境的影響,不帶感情因素地審查科學家提交的研究數據。媒體官員應停止繼續夸大微生物菌落研究的成果,記者也應當具有判斷力,批判性地看待研究者的進展。科學家必須頂住壓力,踏實研究,絕對不可過快地將微生物菌落實驗結果投入醫藥領域。

原文檢索:
William P. Hanage. Microbiology: Microbiome science needs a healthy dose of scepticism. Nature, 21 August 2014; doi:10.1038/512247a
轉自:Nature:微生物群落研究未來走勢 | 二代測序
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